"Antibiotik baru terus dikembangkan, termasuk cefepime–zidebactam. Lalu, mengapa resistensi antibiotik masih menjadi ancaman? Pelajari bagaimana bakter..."
Ada Antibiotik Baru untuk Bakteri Resisten, Apakah Masalah Resistensi Antibiotik Akan Selesai?
Kabar baik datang dari dunia pengembangan antibiotik. Pada 29 Mei 2026, Food and Drug Administration (FDA) Amerika Serikat menyetujui cefepime–zidebactam (Zaynich), kombinasi antibakteri untuk pengobatan complicated urinary tract infection (cUTI), termasuk pielonefritis, pada pasien dewasa akibat mikroorganisme tertentu yang sensitif. Kombinasi ini menarik karena memadukan cefepime dengan zidebactam, suatu inhibitor β-laktamase sekaligus antibakteri non-β-laktam yang menargetkan PBP2 (1).
Hadirnya antibiotik baru tentu memberikan tambahan pilihan terapi. Namun, muncul pertanyaan yang lebih besar: jika antibiotik baru terus dikembangkan, mengapa dunia masih begitu khawatir terhadap resistensi antibiotik? Jawabannya karena menemukan antibiotik baru dan mencegah muncul serta menyebarnya resistensi merupakan dua persoalan yang berbeda. Kita memang membutuhkan antibiotik baru, tetapi pada saat yang sama kita juga harus menjaga agar antibiotik yang tersedia tetap efektif selama mungkin (2,3).
Resistensi Bukan Berarti Tubuh Kita “Kebal” terhadap Antibiotik
Salah satu miskonsepsi yang masih sering dijumpai adalah anggapan bahwa seseorang dapat menjadi “kebal” terhadap antibiotik karena terlalu sering mengonsumsinya. Secara ilmiah, yang mengalami resistensi adalah mikroorganisme, bukan tubuh pasien.
Dalam suatu populasi bakteri dapat terdapat variasi genetik atau perubahan yang membuat sebagian bakteri mampu bertahan terhadap suatu antibiotik. Ketika antibiotik diberikan, bakteri yang sensitif akan terhambat atau mati, sementara bakteri yang memiliki mekanisme resistensi mempunyai keuntungan selektif untuk bertahan dan berkembang biak (2).
Antibiotik dengan demikian dapat menciptakan tekanan seleksi (selective pressure). Bakteri juga dapat memperoleh dan menyebarkan determinan resistensi melalui berbagai mekanisme genetik, termasuk horizontal gene transfer. Akibatnya, gen resistensi dapat menyebar di antara bakteri dan tidak selalu terbatas pada satu populasi atau satu spesies (2).
Penggunaan antibiotik yang tidak tepat bukan satu-satunya penyebab terjadinya resistensi, tetapi penggunaan yang berlebihan atau tidak tepat dapat meningkatkan tekanan seleksi yang mendukung muncul dan menyebarnya bakteri resisten. Karena itu, persoalan resistensi tidak selesai hanya dengan mengganti antibiotik lama dengan antibiotik yang lebih baru.
Karena itu, persoalan resistensi tidak selesai hanya dengan mengganti antibiotik lama dengan antibiotik yang lebih baru.
Kalau Sudah Resisten, Tinggal Buat Antibiotik Baru
Secara intuitif, solusi tersebut terdengar sederhana. Jika bakteri menjadi resisten terhadap antibiotik A, kita membuat antibiotik B. Jika kemudian resisten terhadap antibiotik B, kita mengembangkan antibiotik C. Sayangnya, pengembangan antibiotik tidak berjalan secepat itu, karena beberapa alasan:
1. Perjalanan suatu kandidat obat dari laboratorium hingga dapat digunakan pada pasien memerlukan serangkaian penelitian panjang, mulai dari penelitian preklinik hingga uji klinis dan evaluasi regulator. Tidak semua kandidat yang masuk pipeline pengembangan akhirnya memperoleh persetujuan untuk digunakan secara klinis.
2. Banyaknya antibakteri dalam pipeline penelitian juga tidak berarti semuanya benar-benar inovatif. WHO menilai inovasi kandidat antibakteri tradisional antara lain berdasarkan tidak adanya cross-resistance yang telah diketahui, adanya kelas baru, target baru, dan/atau mekanisme kerja baru. Analisis WHO 2025 menunjukkan bahwa kebutuhan terhadap antibakteri inovatif tetap besar, terutama untuk patogen prioritas yang resisten.
3. Bakteri juga dapat beradaptasi terhadap antibiotik baru (2,3).
Jadi perlombaan antara pengembangan antibiotik dan evolusi resistensi tidak berhenti ketika sebuah obat baru berhasil ditemukan.
Cefepime–Zidebactam: Contoh Bagaimana Ilmu Mencoba Mengejar Resistensi
Cefepime–zidebactam merupakan contoh menarik tentang bagaimana pengembangan antibakteri mencoba menghadapi mekanisme resistensi yang semakin kompleks. Cefepime sebenarnya bukan antibiotik baru. Obat ini merupakan sefalosporin generasi keempat yang bekerja dengan menghambat sintesis dinding sel bakteri melalui penicillin-binding proteins (PBP), dengan aktivitas penting terhadap PBP3 pada bakteri Gram-negatif (1,4).
Yang menarik adalah pasangannya, zidebactam. Zidebactam merupakan senyawa non-β-laktam golongan diazabicyclooctane (DBO) yang dapat menghambat sejumlah β-laktamase, terutama beberapa enzim Ambler kelas A dan C. Namun, perannya tidak berhenti sebagai “pelindung” cefepime dari enzim β-laktamase. Zidebactam juga mempunyai afinitas tinggi terhadap PBP2 dan memiliki aktivitas antibakteri intrinsik terhadap sejumlah bakteri Gram-negatif (1,4).
Mengacu hal di atas, secara sederhana dapat digambarkan:
· cefepime → terutama bekerja pada PBP3
· zidebactam → PBP2 + penghambatan β-laktamase tertentu
Kombinasi aktivitas terhadap PBP yang saling melengkapi ini dikenal sebagai β-lactam enhancer mechanism (4).
Pendekatan tersebut membantu menjelaskan mengapa cefepime–zidebactam menunjukkan aktivitas in vitro terhadap berbagai bakteri Gram-negatif dengan mekanisme resistensi yang kompleks. Pada 29 Mei 2026, FDA menyetujui cefepime–zidebactam untuk cUTI, termasuk pielonefritis, akibat mikroorganisme tertentu yang sensitive (1,4). Namun muncul pertanyaan berikutnya: apakah mekanisme yang lebih canggih berarti bakteri tidak akan dapat menjadi resisten terhadap antibiotik baru ini?
Bahkan Antibiotik Baru Pun Dapat Menghadapi Resistensi
Jawabannya: resistensi tetap mungkin terjadi. Hal ini tidak berarti cefepime–zidebactam saat ini telah mengalami kegagalan klinis luas akibat resistensi. Bukti yang tersedia antara lain berasal dari penelitian eksperimental yang menunjukkan bahwa P. aeruginosa dapat menyeleksi perubahan yang menurunkan aktivitas kombinasi tersebut.
Penelitian Barceló dan kolega pada Pseudomonas aeruginosa mempelajari evolusi resistensi cefepime–zidebactam secara in vitro. Hasilnya menunjukkan bahwa resistensi dapat muncul melalui akumulasi beberapa mekanisme, termasuk perubahan pada PBP dan sistem efflux (5).
Penelitian lain menunjukkan bahwa mekanisme resistensi P. aeruginosa terhadap β-laktam dapat melibatkan kombinasi β-laktamase, perubahan permeabilitas membran luar, efflux, dan perubahan PBP. Studi terhadap cefepime–zidebactam juga menunjukkan bahwa aktivitas kombinasi ini dapat tetap tinggi terhadap banyak isolat dengan mekanisme resistensi kompleks, tetapi tidak berarti hambatan resistensi bersifat absolut (4,5).
Namun tingkat bukti juga harus diperhatikan. Resistensi yang dapat dihasilkan atau diamati dalam eksperimen laboratorium tidak otomatis berarti bahwa resistensi tersebut sudah menjadi masalah klinis yang luas pada pasien. Justru pengetahuan mengenai kemungkinan mekanisme resistensi tersebut membantu kita memahami mengapa antibiotik baru tetap perlu digunakan secara rasional.
Di Sinilah Antimicrobial Stewardship Menjadi Penting
Jika antibiotik baru pun berpotensi menghadapi resistensi, apakah solusinya adalah menyimpan antibiotik baru dan sebisa mungkin tidak menggunakannya? Tidak sesederhana itu. Tujuan antimicrobial stewardship bukan sekadar mengurangi penggunaan antibiotik, melainkan mengoptimalkan penggunaan antimikroba agar pasien memperoleh terapi yang tepat sekaligus mengurangi konsekuensi yang tidak diinginkan, termasuk seleksi resistensi (6). Dalam praktik klinis, prinsip tersebut dapat diterjemahkan menjadi beberapa pertanyaan sederhana.
Apakah pasien benar-benar membutuhkan antibiotik? Antibiotik apa yang paling sesuai dengan kemungkinan atau hasil identifikasi mikroorganisme? Apakah spesimen untuk kultur dan uji kepekaan perlu dan dapat diperoleh? Apakah dosis dan cara pemberiannya menghasilkan paparan obat yang memadai berdasarkan prinsip farmakokinetik/farmakodinamik? Setelah hasil mikrobiologi tersedia, apakah terapi masih perlu dipertahankan atau dapat dilakukan de-escalation? Dan berapa lama terapi benar-benar diperlukan (6)?
Dengan demikian, stewardship berusaha mencapai keseimbangan antara memberikan terapi antimikroba yang optimal bagi pasien saat ini dan mengurangi penggunaan yang tidak perlu agar efektivitas antibiotik dapat dipertahankan. Konsep ini semakin relevan ketika antibiotik baru mulai tersedia.
Antibiotik Baru Bukan untuk “Disimpan”, tetapi Juga Bukan untuk Digunakan Sembarangan
Ada pandangan bahwa antibiotik baru harus selalu “disimpan” dan hanya boleh digunakan sebagai pilihan terakhir. Prinsip tersebut terdengar masuk akal, tetapi dapat menjadi terlalu sederhana jika diterapkan tanpa mempertimbangkan kondisi klinis dan bukti mikrobiologi.
Pada pasien tertentu dengan infeksi berat akibat bakteri resisten, antibiotik baru dapat menjadi pilihan terapi yang rasional bila sesuai dengan patogen, lokasi infeksi, data kepekaan, dan indikasi yang didukung bukti. Sebaliknya, menggunakan antibiotik berspektrum luas atau antibiotik baru ketika terapi yang lebih sempit dan efektif sudah memadai juga bukan praktik yang ideal. Karena itu, antimicrobial stewardship bukan sekadar restriction, melainkan optimization (6).
Pemilihan antibiotik seharusnya mempertimbangkan jenis dan lokasi infeksi, beratnya penyakit, karakteristik pasien, pola resistensi lokal, hasil kultur dan uji kepekaan bila tersedia, karakteristik PK/PD obat, keamanan, serta bukti klinis. Dengan cara tersebut, antibiotik baru digunakan ketika memang memberikan manfaat yang relevan, bukan sekadar karena dianggap lebih kuat atau lebih modern (1,6).
Melawan AMR Membutuhkan Lebih dari Antibiotik Baru
Persoalan antimicrobial resistance (AMR) pada akhirnya jauh lebih luas daripada persoalan menemukan molekul antibiotik baru. Antibiotik terbaik sekalipun tidak akan sepenuhnya menyelesaikan masalah jika infeksi terus menyebar, diagnosis terlambat, antibiotik digunakan tanpa indikasi yang tepat, akses terhadap obat berkualitas tidak merata, atau sistem surveilans tidak mampu mendeteksi perubahan pola resistensi.
Karena itu, strategi menghadapi AMR harus berjalan pada beberapa jalur sekaligus: mencegah infeksi melalui kebersihan, vaksinasi serta infection prevention and control; meningkatkan kemampuan diagnostik dan pemeriksaan mikrobiologi; melakukan surveilans resistensi; memastikan akses terhadap antibiotik berkualitas bagi pasien yang membutuhkannya; menerapkan antimicrobial stewardship; dan pada saat yang sama terus melakukan penelitian serta pengembangan antibiotik baru (6,7).
Pendekatan ini juga sejalan dengan arah WHO. Dalam Target Product Profiles for New Antibacterial Agents tahun 2026, WHO tidak hanya menekankan karakteristik ilmiah dan klinis antibiotik baru, tetapi juga pentingnya mengintegrasikan pertimbangan akses, keterjangkauan, equity, stewardship, dan ekspektasi regulator sejak awal proses pengembangan.
Artinya, pertanyaannya bukan lagi sekadar: “Antibiotik baru apa yang dapat kita temukan?” Pertanyaan yang sama pentingnya adalah: bagaimana memastikan antibiotik tersebut sampai kepada pasien yang membutuhkannya dan tetap efektif selama mungkin (7)?
Kesimpulan
Hadirnya cefepime–zidebactam menunjukkan bahwa inovasi antibakteri masih dapat menghasilkan strategi baru untuk menghadapi bakteri resisten. Namun sejarah resistensi antimikroba mengajarkan bahwa inovasi saja tidak cukup. Bakteri terus beradaptasi, sementara pengembangan antibakteri baru membutuhkan waktu dan tidak semua kandidat menghasilkan obat dengan kelas, target, atau mekanisme kerja yang benar-benar baru.
Karena itu, pengembangan antibiotik baru dan antimicrobial stewardship seharusnya tidak dipandang sebagai dua pilihan yang saling menggantikan. Kita membutuhkan keduanya: terus menemukan antibiotik yang efektif sekaligus menggunakan antibiotik yang tersedia secara tepat agar manfaatnya dapat dipertahankan selama mungkin.
Baca juga artikel berjudul:
1. Cefepime–Zidebactam, Antibiotik Baru untuk Melawan Bakteri Resisten: Apa yang Membuatnya Berbeda?
2. Antibiotic Stewardship: Mengapa Penggunaan Antibiotik Harus Dikendalikan?
Daftar Pustaka
1. U.S. FDA. ZAYNICH (cefepime and zidebactam) for injection, for intravenous use: prescribing information. Silver Spring (MD): FDA; 2026.
2. Davies J, Davies D. Origins and evolution of antibiotic resistance. Microbiol Mol Biol Rev. 2010;74(3):417-33. doi:10.1128/MMBR.00016-10.
3. WHO. Analysis of antibacterial agents in clinical and preclinical development: overview and analysis 2025. Geneva: WHO; 2025.
4. Hujer AM, Marshall SH, Mack AR, Hujer KM, Bakthavatchalam YD, Umarkar K, et al. Transcending the challenge of evolving resistance mechanisms in Pseudomonas aeruginosa through β-lactam-enhancer-mechanism-based cefepime/zidebactam. mBio. 2023;14(6):e01118-23. doi:10.1128/mbio.01118-23.
5. Barceló I, Cabot G, Palwe S, Joshi P, Takalkar S, Periasamy H, et al. In vitro evolution of cefepime/zidebactam (WCK 5222) resistance in Pseudomonas aeruginosa: dynamics, mechanisms, fitness trade-off and impact on in vivo efficacy. J Antimicrob Chemother. 2021;76(10):2546-57. doi:10.1093/jac/dkab213.
6. WHO. Antimicrobial stewardship programmes in health-care facilities in low- and middle-income countries: a WHO practical toolkit. Geneva: WHO; 2019.
7. WHO. Target product profiles for new antibacterial agents: severe multidrug-resistant Gram-negative infections, antibiotic-resistant Gram-positive infections in immunosuppressed and critically ill patients, and community-acquired and health care-associated bacterial meningitis. Geneva: WHO; 2026.
